Оливер Хэнкинсон

Оливер Хэнкинсон

Оливер Хэнкинсон (род. 1946) — британско-американский токсиколог и учёный. Является заслуженным профессором-исследователем патологии и лабораторной медицины, а также наук об окружающей среде в Калифорнийском университете в Лос-Анджелесе (UCLA). Основатель и действующий руководитель междисциплинарной докторской программы по молекулярной токсикологии в UCLA. Известен благодаря внедрению генетики млекопитающих в изучение токсикологии и новаторским исследованиям механизмов, с помощью которых загрязнители окружающей среды вызывают токсические и канцерогенные эффекты, а также роли адаптации организмов к низкому содержанию кислорода (гипоксии).

Ранние годы и образование

Хэнкинсон родился в 1946 году в Рединге, Беркшир, Англия, и учился в гимназии сэра Уильяма Борлейса в Марлоу, Бакингемшир. Изучал генетику в Эдинбургском университете, который окончил в 1967 году со степенью бакалавра наук с отличием первого класса summa cum laude за три года вместо обычных четырёх.

Карьера

Хэнкинсон присоединился к факультету UCLA в 1979 году в качестве ассистента профессора патологии, позже стал полным профессором, а в 2016 году — заслуженным профессором-исследователем. Занимает должности на кафедре патологии и лабораторной медицины в Медицинской школе Дэвида Геффена и на кафедре наук об окружающей среде в Школе общественного здравоохранения Филдинга при UCLA.

В UCLA он занимал множество руководящих должностей, включая заместителя заведующего кафедрой патологии и лабораторной медицины по исследованиям (1997–2003) и директора программы по вирусному и химическому канцерогенезу в Комплексном онкологическом центре Йонссона (1994–2003). В 2000 году основал междисциплинарную докторскую программу по экологической и молекулярной токсикологии в UCLA, которую продолжает возглавлять. С 2008 года также является главным исследователем и основателем финансируемой NIH программы по молекулярной токсикологии в UCLA.

Исследования

Карьера Хэнкинсона сосредоточена на выяснении молекулярных механизмов, с помощью которых загрязнители окружающей среды и эндогенные сигналы регулируют экспрессию генов, канцерогенез и адаптацию к гипоксии. Его работа объединила генетику млекопитающих, молекулярную биологию и токсикологию и внесла вклад в понимание того, как клетки воспринимают и реагируют на химические вещества и кислород.

В конце 1970-х годов Хэнкинсон впервые применил генетику млекопитающих для изучения токсикологии. Он разработал одноэтапную процедуру отбора для выделения клонов клеток гепатомы мыши, устойчивых к токсичности бензо[a]пирена, полициклического ароматического углеводорода (ПАУ). Эти мутанты lacked индуцибельности фермента CYP1A1 и предоставили важные ранние доказательства того, что токсические эффекты ПАУ опосредованы арилуглеводородным рецептором (AHR). Дальнейший анализ показал, что мутации можно разделить на несколько комплементационных классов, один из которых соответствует самому гену AHR, а другие — генам, необходимым для функции AHR. Его лаборатория также идентифицировала мутанты CYP1A1, которые были конститутивными для экспрессии CYP1A1, что стало одним из первых указаний на то, что AHR может активироваться эндогенными или пищевыми лигандами. Разработанная в его группе система мутантов «Hepa-1» с тех пор широко используется другими исследователями, изучающими пути AHR и гипоксии.

На основе этих генетических исследований группа Хэнкинсона клонировала человеческий «C-ген», позже названный арилуглеводородным рецепторным ядерным транслокатором (ARNT). Они показали, что ARNT образует гетеродимер с AHR на ДНК, тем самым инициируя транскрипцию генов, реагирующих на загрязнители, таких как CYP1A1. Это открытие ознаменовало смену парадигмы в токсикологии и транскрипционной биологии: ARNT стал первым млекопитающим представителем нового семейства транскрипционных факторов — белков bHLH-PAS (basic helix–loop–helix/Per–ARNT–Sim). Вскоре после этого был клонирован сам AHR и показано, что он также является белком bHLH-PAS. Работы лаборатории Хэнкинсона и других групп впоследствии определили функциональные домены AHR и ARNT, включая структурные основы димеризации, связывания ДНК, связывания лигандов и взаимодействия с другими регуляторными белками.

Хэнкинсон расширил эти открытия на изучение клеточных реакций на кислород, опосредованных фактором, индуцируемым гипоксией-1 (HIF-1), главным регулятором гипоксического ответа, который, как было показано, является димером ARNT и нового белка bHLH-PAS, HIF-1α. В сотрудничестве с Питером Дж. Рэтклиффом его лаборатория предоставила первые убедительные доказательства того, что HIF-1 необходим для гипоксической индукции генов в их нативной хромосомной среде, и что путь HIF-1 необходим для роста и васкуляризации солидных опухолей. Нокаутные мыши по ARNT, созданные в его лаборатории, показали, что белок незаменим для развития плаценты, связав таким образом транскрипционную регуляцию с эмбриогенезом и репродукцией. Эти вклады стали частью более широкого объёма работ по восприятию гипоксии, за которые Уильям Кэлин, Питер Рэтклифф и Грегг Семенца получили Нобелевскую премию по физиологии или медицине 2019 года.

Лаборатория Хэнкинсона также охарактеризовала, как транскрипционные коактиваторы облегчают сигнализацию AHR/ARNT и HIF-1α/ARNT. Его группа продемонстрировала роли гистоновых ацетилтрансфераз, комплексов ремоделинга хроматина, субъединиц медиатора и других регуляторных белков, необходимых для ответов на диоксины и гипоксию, установив, что ARNT служит общим узлом для множественных сигнальных путей. Эта работа выявила новые принципы транскрипционной регуляции, включая неканонический рекрутинг кофакторов в PAS и спиральные домены, и подчеркнула молекулярное перекрытие между токсикологическими и физиологическими ответами.

В последнее время Хэнкинсон использовал подходы на уровне генома для расширения понимания сигналинга AHR. Его группа использовала РНК-интерференцию и скрининги CRISPR/Cas9 для идентификации генов, необходимых для AHR-зависимой индукции CYP1A1, обнаружив как ожидаемых участников (AHR, ARNT, CYP1A1), так и новые факторы, такие как Sin3A. Они также продемонстрировали, что активация транскрипционной активности AHR/ARNT изменяет метаболизм омега-3 и омега-6 полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК), приводя к продукции эпоксидов с противоположными эффектами на рост опухоли и метастазирование.

Награды и почётные звания

1972–1974 — Постдокторская стипендия Общества по борьбе с лейкемией Америки
1972 — Постдокторская стипендия Фонда исследований рака Деймона Раньона (отклонена)
1990–1991 — Приглашённый лектор Ассоциации западных университетов/Министерства энергетики США
2011 — Премия выдающегося учёного-токсиколога Общества токсикологии к 50-летию общества
2013 — Избран членом Американской ассоциации содействия развитию науки
2019 — Премия за образование Общества токсикологии

Избранные публикации

Hankinson, O. (1995). "The Aryl Hydrocarbon Receptor Complex". Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 35: 307–340. doi:10.1146/annurev.pa.35.040195.001515. PMID 7598497.
Hoffman, E.C.; Reyes, H.; Chu, F.-F.; Sander, F.; Conley, L.H.; Brooks, B.A.; Hankinson, O. (1991). "Cloning of a factor required for activity of the Ah (dioxin) receptor". Science. 252 (5008): 954–958. doi:10.1126/science.1852076. PMID 1852076.
Reyes, H.; Reisz-Porszasz, S.; Hankinson, O. (1992). "Identification of the Ah receptor nuclear translocator protein (Arnt) as a component of the DNA binding form of the Ah receptor". Science. 256 (5060): 1193–1195. doi:10.1126/science.256.5060.1193. PMID 1317062.
Maxwell, P.H., Dachs, G.U., Gleadle, J.M. Nicholls, L.G., Harris, A.L., Stratford, I.J., Hankinson, O., Pugh, C.W., and Ratcliffe, P.J. (1997). Hypoxia-inducible factor-1 modulates gene expression in solid tumors and influences both angiogenesis and tumor growth. Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 8104–8109. PMCID: PMC21564. DOI: 10.1073/pnas.94.15.8104
Hankinson, O. (2005). Role of coactivators in transcriptional activation by the Aryl Hydrocarbon Receptor. Arch. Biochem. Biophys. 433: 379–386). PMID: 15581594 DOI: 10.1016/j.abb.2004.09.031
Huerta-Yepez, S.; Tirado-Rodriguez, A.; Montecillo-Aguado, M.R.; Yang, J.; Hammock, B.D.; Hankinson, O. (2020). "Aryl hydrocarbon receptor-dependent inductions of omega-3 and omega-6 polyunsaturated fatty acid metabolism act inversely on tumor progression". Scientific Reports. 10: 7843. doi:10.1038/s41598-020-64146-6. PMID 32398692. PMC 7217871.

Ссылки[править | править код]